Definitionen

Proteinurien können nach verschiedenen Gesichtspunkten unterteilt werden: klinisch interessant ist einmal die pro Tag ausgeschiedene Menge, dann aber auch das Spektrum der Urinproteine, das einen Hinweis auf den Ursprung der Proteinurie liefern kann.

Allgemein gelten folgende Normwerte (die je nach Autor etwas abweichen können):

Zur Beurteilung der Proteinurie kann auch die Albuminausscheidung beigezogen werden: 

Die biologische, intraindividuelle Streuung der Ausscheidung von Proteinen liegt in der Grössenordnung von 20% bis 30%. Noch grösser ist die interindividuelle Streuung, was sich als breite Referenzbereiche bemerkbar macht. Sowohl beim Gesamtprotein wie auch beim Albumin sind die Ergebnisse, und damit die Referenzbereiche, von der verwendeten Methode abhängig. 

Unter Berücksichtigung der Schwierigkeiten, wie sie bei der Messung des Gesamtproteins im Urin auftreten, wird zur Erfassung von Frühstadien einer Proteinurie besonders die Messung des Albumins empfohlen. Leider wurde hier der wenig glückliche Begriff der Mikroalbuminurie eingeführt, womit mehr oder weniger willkürlich der Bereich zwischen normaler und einer mit den meisten Urinstix nicht mehr messbaren Albuminausscheidung bezeichnet wird. 

Es hat sich gezeigt, dass auch bei normalen Mengen an ausgeschiedenen Proteinen bereits ein pathologisches Muster vorliegen kann. 

Um von einer physiologischen Proteinausscheidung im Urin sprechen zu dürfen, muss also sowohl die Menge als auch das Proteinmuster beurteilt werden. Dabei ist zu beachten, dass trotz der relativ konstanten Zusammensetzung der Plasmaproteine das Spektrum der Urinproteine intraindividuell von Tag zu Tag erheblich variiert.

Eine Grenze für eine noch “normale” Ausscheidung von Serumproteinen im Urin lässt sich demnach nicht genau festlegen. Im allgemeinen scheidet jedoch ein Gesunder weniger als 150 mg Proteine pro Tag aus. Zwei Drittel der im Urin nachweisbaren Proteine stammen aus dem Serum. Es handelt sich dabei vorwiegend um Albumin und Mikroglobuline sowie wenig Transferrin, Immunglobuline und Immunglobulinfragmente. Im Urin finden sich auch immer freie, polyklonale leichte Ketten von Immunglobulinen. Gemäss Literaturangaben sollen davon täglich bis 40 mg ausgeschieden werden. Die anderen Proteine kommen aus dem Urintrakt selbst, d.h. es handelt sich um Proteine der Epithelzellen von Ureteren, Harnblase und Urethra (“postglomeruläre Proteine”). Das quantitativ dominierende Protein, das nicht aus dem Serum stammt, wird als Tamm-Horsfall Glykoprotein (Uromucoid) bezeichnet. Es wird im aufsteigenden Schenkel der Henle’schen Schleife produziert und in einer Menge von ca. 25-40mg/die im Urin ausgeschieden. Das Verhältnis Plasmaproteine zu postglomerulären Proteinen ist nicht konstant, so ist es im zweiten morgendlichen Urin wesentlich höher als im ersten.

Klinische Fragestellungen

Falls es sich um eine leichte Proteinurie handelt und keine anderen Hinweise auf eine Nierenerkrankung sowie kein Verdacht auf eine Paraproteinurie vorliegt, ist zu untersuchen, ob es sich eine transiente, also vorübergehende, oder eine persistierende Proteinurie handelt. Gleichzeitig stellt sich die Frage, ob die Proteinurie als isolierter Befund vorliegt oder zusammen mit einer Hämaturie oder Leukozyturie bzw. Bakteriurie vorliegt. 

Liegt eine isolierte, intermittierende Proteinurie vor, so sind drei Situationen zu unterscheiden:

• Sogenannte gutartige, transiente Proteinurie:
  Gekennzeichnet als isolierter Befund, der innert weniger Tage verschwindet. Diese Form der Proteinurie tritt vor allem bei Kindern und Jugendlichen auf.
   
• Funktionelle Proteinurie 
  Darunter versteht man eine erhöhte Ausscheidung von Proteinen im Urin, ohne dass eine Nierenerkrankung vorliegt, z.B. bei Fieber, nach starken Anstrengungen, Kälteexpositionen, emotionalem Stress, Herzinsuffizienz, Anfallserkrankungen, operativen Eingriffen (Abdominalchirurgie) und Behandlung mit Sympathikomimetika.
   
• Posturale oder orthostatische Proteinurie
  Da die Proteinurie nur auftritt, nachdem man eine aufrechte Körperlage eingenommen hat, ist ein sofort nach dem Aufstehen gesammelter Urin immer normal.

Liegt jedoch eine persistierende Proteinurie vor, so ist abzuklären, ob in erster Linie eine Nierenerkrankung vorliegt, die sich aus einer Störung der glomerulären Filtration, der tubulären Funktionen oder einer Mischform ergeben kann, oder ob es sich um eine extrarenale Erkrankung mit oder ohne Nierenbeeinträchtigung handelt. Bei Nierenerkrankungen kann demnach nach folgenden Fragen weiter differenziert werden.

• Ist die glomeruläre Filtration eingeschränkt: Niereninsuffizienz ?
  Erhöhte Werte von Harnstoff und Creatinin im Plasma sprechen für eine Niereninsuffizienz. Allerdings ist zu bedenken, dass P-Harnstoffwerte nahrungsabhängig sind und P-Creatininerhöhungen auch nach starken körperlichen Anstrengungen und in den seltenen Fällen von Myopathien beobachtet werden können.
   
• Liegt eine erhöhte Durchlässigkeit der glomerulären Basalmembran vor: glomeruläre Proteinurie ?
   
• Ist die Rückresorption kleinmolekularer Proteine in den Nierentubuli vermindert: tubuläre bzw. kleinmolekulare Proteinurie ? 
   
• Liegt eine Mischform mit Beteiligung mehrerer pathophysiologischer Prozesse vor ?

Messung einzelner Proteine

Entsprechend der glomerulären Filtergrösse werden die im Urin auftretenden Proteine in makro- und mikromolekulare Proteine unterteilt. Die Grenze wird dabei durch das Albumin gebildet, das von seiner Ladung und Molekülgrösse her sowohl bei Störungen des glomerulären Filters wie auch bei mangelnder Rückresorption in den Tubuli in grösseren Mengen im Urin erscheinen kann. Als mikromolekular werden demnach Proteine mit einem Molekulargewicht von weniger als 67’000 Dalton eingestuft, während Proteine mit höherem Molekulargewicht als hoch- oder makromolekular eingestuft werden: 
 

Der Begriff “physiologische Proteinurie” erschöpft sich nicht nur in einer mengenmässigen Beschränkung der Proteinausscheidung, sondern beinhaltet auch eine bestimmte, “normale” Zusammensetzung des Urins bezüglich der einzelnen Proteine. Gerade bei systemischen Erkrankungen, wie Diabetes mellitus, arterieller Hypertonie oder Lupus erythematodes, kann bereits trotz noch normaler Ausscheidungsmenge eine pathologische Zusammensetzung vorliegen.

Das Muster der im Urin auftretenden Proteine erlaubt gewisse pathophysiologische Rückschlüsse. Bei einem Glomerulumschaden kommt es zu einer vermehrten Ausscheidung von Albumin und anderen Proteinen gemäss Molekülgrösse und elektrischer Ladung. Bei tubulären Schädigungen findet man im Endurin vermehrt kleinmolekulare Proteine wie a1- und ß2-Mikroglobuline und Lysozym, die auch bei intakten Glomerula in den Primärurin gelangen, aber normalerweise von den Tubuluszellen aufgenommen und metabolisiert werden.
 

Prärenale Proteinurien

Zu einer prärenalen Proteinurie können führen: 

• Monoklonale Gammopathien (multiples Myelom): Bei zu hoher Konzentration von kleinmolekularen Proteinen im Serum kommt es zum Überschreiten der Kapazität für tubuläre Rückresorption.
   
• kardiale Insuffizienz: durch Ischämie wird die Permeabilität der Glomerula erhöht.
   
• Nierenventhrombose: führt zur Erhöhung des Filtrationsdruckes.
   
• Orthostatische Proteinurie
   
• Entzündliche Prozesse: “Fieberprotein”
   
• Myeloische Leukämie: bei der seltenen Monocytenleukämie wird vermehrt Lysozym ausgeschieden.
   
• Hämolyse: Hämoglobinurie
   
• Muskelschaden, Myokardinfarkt: Myoglobinurie

Renale Proteinurien

Glomeruläre Proteinurie
Die glomeruläre Proteinurie ist auf eine vermehrte Durchlässigkeit der Glomerula für Proteine zurückzuführen. Von der Molekülgrösse her wird eine weitere Unterteilung dieser Proteinurieform vorgeschlagen:

• selektiv-glomerulär = Albumin + Transferrin (MW 41’000 - 90’000)
• unselektiv-glomerulär = Albumin + Transferrin + Immunglobuline

Selektiv-glomeruläre Proteinurie 
Bei glomerulären Erkrankungen kann die anionische Ladung der Basalmembran durch Auflagerungen von Immunglobulinen, Komplementfaktoren oder anderen Molekülen mehr oder weniger neutralisiert werden. Das hat zur Folge, dass bei erhaltener Molekülgrössen-Selektivität, die Selektion der verschiedenen Proteine bezüglich elektrischer Ladung verloren geht. Diese Form der Proteinurie wird daher als selektive, glomeruläre Proteinurie bezeichnet und typischerweise bei Glomerulonephritiden und diabetischer Proteinurie in der Frühphase gesehen. Bei der Urinuntersuchung äussert sie sich in einer vermehrten Ausscheidung von Albumin und Molekülen, die nur wenig grösser sind als Albumin, z.B. Transferrin. Bei dieser Proteinurieform findet sich recht häufig dimeres Albumin.

unselektiv-glomeruläre Proteinurie 
Mit zunehmender Schädigung der Basalmembran nimmt auch die Grössenselektion ab, so dass zusätzlich Proteine mit einem Molekulargewicht von mehr als 100’000 im Urin auftreten (unselektiv-glomeruläre Proteinurie).

Mikromolekulare („tubuläre“) Proteinurie 
Bei der mikromolekularen bzw. tubulären Proteinurie führt eine verminderte Rückresorption der kleinmolekularen Proteine zu einer vermehrten Ausscheidung insbesondere von a1- a2- und ß2- Mikroglobulin sowie Lysozym. Davon abgegrenzt wird eine partielle mikromolekulare Proteinurie, bei der die kleinsten Moleküle nicht nachweisbar sind.

Die Albuminausscheidung ist dagegen nicht oder nur geringgradig erhöht. Die Proteinausscheidung beträgt meistens weniger als 1g/Tag. Die echte tubuläre Proteinurie wird bei gewissen angeborenen Tubulusdefekten, wie dem Fanconi-Syndrom (sehr selten!) beobachtet. Der Nachweis einer tubulären Proteinurie ist jedoch für die Beteiligung der Nieren bei Vergiftungen mit Schwermetallen (z.B. Cadmium) von Bedeutung.

Die meisten “tubulären” Proteinurien dürften jedoch auf eine Verminderung des Glomerulumfiltrates zurückzuführen sein, da dabei das gleiche elektrophoretische Bild auftritt. Da die Niere eine wesentliche Rolle in der Homöostase der kleinmolekulären Proteine spielt, kommt es bei Abnahme des Glomerulumfiltrates zu einem Anstieg dieser Moleküle im Serum. Die noch intakten Glomerula produzieren daher einen Urin mit hoher Konzentration an kleinmolekularen Proteinen, so dass die Rückresorptionskapazität der Nierentubuli überschritten wird. Da in diesem Fall die Proteinurie ein schlechtes Mass für die Tubulusfunktion ist, wurde vorgeschlagen, den Begriff der tubulären Proteinurie durch mikromolekulare Proteinurie zu ersetzen. Diese neutrale Bezeichnung dürfte vor allem in der Labordiagnostik bevorzugt werden, da hier meistens die notwendigen klinischen Angaben fehlen.
 

Postrenale Proteinurien kommen im Zusammenhang mit Entzündungen oder Blutungen im Bereich der ableitenden Harnwege vor. Sie sind charakterisiert durch das Auftreten von Serumproteinen mit einem Molekulargewicht von mehr als 250'000 Dalton, die in serumähnlichen Proportionen im Urin ausgeschieden werden. Die diagnostische Bedeutung der Proteinurie in diesem Zusammenhang ist gering. Wichtig ist jedoch, dass somit eine Albuminurie per se kein Beweis für eine glomeruläre Störung ist.

Anmerkung: entzündliche Prozesse in den ableitenden Harnwegen beeinflussen das Proteinmuster im Urin. Daher ist insbesondere bei einer Gesamtproteinausscheidung von mehr als 500 mg/L eine postrenale Proteinurie nicht sicher von einer unselektiven, glomerulär bedingten Proteinurie abzugrenzen. Es ist deshalb bei jeder Proteinuriedifferenzierung ein Harnwegsinfekt auszuschliessen. 

Proteinmessung bei Hämaturie: a2-Makroglobulin kann wegen seiner Grösse (MW 720 kDalton) unter physiologischen Bedingungen praktisch nicht filtriert werden. Bei einer Hämaturie mit Proteinurie kann deshalb bei Vorliegen von a2-Makroglobulin auf eine postrenale Blutung bzw. Blutbeimengung geschlossen werden.

Mischformen der Proteinurien

Da insbesondere bei fortgeschrittenen Nierenerkrankungen sowohl Glomerula wie auch Tubuli geschädigt werden, sind gemischte Proteinmuster (glomerulär und mikromolekulär) nicht selten zu beobachten.

Vortäuschung einer Proteinurie

Vermischung des Urins mit Prostatasekret, Sperma oder Vaginalsekret kann eine Proteinurie vortäuschen.

Bei Therapie mit Dextran kann in der Elektrophorese ein Artefakt auftreten, der einen M-Gradienten imitiert . 

Differenzierung von Proteinurien

ist möglich mittels SDS-PAGE oder durch die Messung sogenannter Leitproteine
 

SDS-PAGE 

Abb. 1: SDS-PAGE
A: selektive Proteinurie B: unselektive Proteinurie C: inkomplette mikromolekulare Proteinurie 
D: komplette mikromolekulare Proteinurie E: unselektive Proteinurie mit inkompletter mikromolekularer Proteinurie F: unselektive Proteinurie mit kompletter mikromolekularer Proteinurie

Beurteilung: insbesondere bei den sogenannten tubulären Proteinurien ist Vorsicht angebracht. Sind nämlich ein grosser Teil der Glomeruli nicht mehr funktionstüchtig, so werden die kleinen Proteinen in den noch verbliebenen Nephronen filtriert. Das Tubulussystem dieser Nephronen ist, auch wenn es noch intakt ist, überfordert, so dass es zu einer Ausscheidung von kleinen Proteinen kommt. 

Leitproteine 
Die Durchführung der SDS-PAGE ist aufwendig (Achtung: Polyacrylamid ist toxisch) und wird daher in der Routinediagnostik nur noch selten eingesetzt. Man tendiert dazu, gezielt einzelne Proteine als sogenannte Leitproteine nephelometrisch zu bestimmen. 

Leitproteine bei renalen Proteinurien 

• IgG: Proteine mit einer Molekularmasse von mehr als 100 000 Dalton
• Albumin, Transferrin: Proteine mit einer Molekularmasse von 50 000 bis 80 000 Dalton
• alpha-1-Mikroglobulin: Proteine mit einer Molekularmasse von weniger als 50 000 Dalton

Leitproteine bei praerenaler Proteinurie 
Die Wahl dieser Proteine ist von der zugrunde liegenden Erkrankung abhängig. Bei dieser Form der Proteinurie liegt ein Überangebot an filtrierbaren Proteinen im Plasma vor. Die entsprechend zu hohe Konzentration an Proteinen im Primärurin führt zu einer Überforderung der tubulären Rückresorption und damit zu einer Ausscheidung von Proteinen im Endurin (sogenannte Überlauf-Proteinurie, engl. overflow-proteinuria). 

Typisch sind 

• Hämoglobinmonomere, z.B. bei intravasaler Hämolyse
• Myoglobin (Muskelschädigungen)
• Leichte Ketten von Immunglobulinen (sog. Bence Jones-Proteine) bei monoklonalen Gammopathien. 

Leitproteine bei postrenaler Proteinurie 
von einer postrenalen Proteinurien spricht man, wenn dem Urin im Bereich der ableitenden Harnwege (Ureter, Harnblase, Urethra) Proteine beigemischt werden. Als Leitprotein wird vor allem alpha-2-Makroglobulin empfohlen, da es wegen seiner Molekülgrösse von 725 000 Dalton sicher nicht glomerulär filtriert werden kann. 

04.11.2001 / hpk